Citocromo P450, emoproteina che porta l’ossigeno nella molecola del farmaco

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Citocromo P450

Le monossigenasi citocromo P450 rappresentano una famiglia di enzimi che appartiene alle reazioni di funzionalizzazione. Nello specifico, si tratta di quelle a fase I. Un citocromo rappresenta un’emoproteina, come ad esempio può essere l’emoglobina, dal momento che al suo interno si trova il gruppo -EME. La funzione di questo citocromo P450 è quella di portare un quantitativo di ossigeno all’interno della molecola del farmaco. In questo modo, tale molecola si trasforma e diventa maggiormente polare.

Citocromo P450 è un’emoproteina. Nel momento in cui è correlata con il monossido di carbonio e viene collocata all’interno di uno spettrofotometro, presenta un picco di assorbimento pari a 450 nm. Ecco spiegato da cosa deriva il nome di P450. Tale denominazione, infatti, è legata all’assorbimento che caratterizza il citocromo correlato con il monossido di carbonio. I vari enzimi che fanno parte della categoria dei citocromi P450 vengono individuati soprattutto con un acronimo particolare. Si tratta della sigla CYP, che viene spesso seguita da una numerazione in lingua araba. Quest’ultima sta ad indicare la famiglia da cui provengono. Successivamente si trova una lettera in maiuscolo che va a definire il sottogruppo di riferimento. Infine, si trova un altro numero arabo che va a determinare il singolo gene. Per convenzione, i geni che fanno riferimento agli enzimi vengono chiamati con lo stesso nominativo. I caratteri, però, sono stati scritti in corsivo. Per quanto riguarda, ad esempio, il gene CYP2E1 fa da codificatore per l’enzima CYP2E1.

Esiste solamente un citocromo P450?

No, non c’è un solo citocromo P450. Infatti, ci sono anche tanti altri isoenzimi che fanno parte di questa ampia categoria. Si tratta di isoenzimi come CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8 e così via. Tra tale gruppo di isoenzimi, quelli CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 e 3A4 corrispondono alle isoforme che hanno un ruolo fondamentale. Per cosa? Per quanto riguarda il metabolismo epatico dei farmaci, così come degli xenobiotici. Senza tali enzimi il corpo umano perde la capacità di metabolizzare sia le sostanze endogene che quelle esogene. Tale monossigenasi non svolge alcun compito in solitaria, ma necessitano dell’aiuto da parte del NADPH. Non solo, visto che necessitano dell’aiuto di un ulteriore enzima denominato NADPH-reduttasi. Chiaramente hanno l’esigenza di ricevere ossigeno.

Come si verifica il sistema di reazione

Come si verifica il sistema di reazione

Il punto catalitico di reazione di tale citocromo corrisponde al centro eme-tiolato. Quest’ultimo viene conservato praticamente in qualsiasi isoforma conosciuta. Al suo interno si trova un gruppo eme in cui un atomo di ferro si lega con lo zolfo di un residuo di cisteina. Questo avanzo cisteinico insieme ad altri residui viene poi conservato all’interno dei CYP noti. Il sistema di azione è diverso in base alla tipologia di reazione catalizzata. Sono sei le fasi principali. Si tratta del legame con il substrato al citocromo P450. Successivamente c’è l’abbassamento dell’atomo di ferro del gruppo eme con elettroni che vengono garantiti da NADH oppure NADP. La terza fase è quella della legatura dell’ossigeno molecolare con il citocromo. Poi c’è il trasferimento di un altro elettrone. Infine si sviluppa una molecola di acqua e poi avviene la catalisi della particolare reazione.

Il metabolismo all’interno dei farmaci

Il gruppo del citocromo P450 si può considerare come il sistema di detossificazione principale del corpo umano nei confronti dei farmaci. Si tratta di una delle svariate cause che comportano la variabilità del rapporto tra dose e risposta tra soggetti differenti in cura con il medesimo farmaco. Il valore di risposta può trarre origine non solo da fattori fisiologici, come ad esempio l’età oppure il sesso. Infatti, può derivare anche da una diversa velocità di metabolizzazione del principio attivo. A sua volta, tutto ciò può derivare da un polimorfismo genetico all’interno del citocromo P450. Quando lo smaltimento della molecola che è attiva dal punto di vista farmacologico è più lento, allora può rimanere troppo a lungo nell’organismo. Di conseguenza, si possono verificare tutti quei potenziali effetti legati al sovradosaggio.

Il citocromo P450 negli animali

Sia le ricerche che la profilazione biochimica delle isoforme di citocromo P450 all’interno degli animali hanno avuto scopi ben precisi. Prima di tutto comprendere meglio la loro risposta metabolica. Rispetto a cosa? Nei confronti degli stress da xenobiotici. In questo modo, si possono usare come degli organismi modello per le sperimentazioni di farmaci innovativi e nel campo ecotossicologico. Proprio a tale scopo, gli animali che vengono maggiormente analizzati sono i topi, i ratti e i cani.

L’uso come biomarcatore

I citocromi P450 hanno una caratteristica in modo particolare, ovvero quella di esprimere solamente con la presenza di uno specifico substrato. Ecco spiegato il motivo per cui gli enzimi che fanno parte di tale categoria si possono considerare degli ottimi indicatori. Di cosa? Della possibile presenza di agenti inquinanti xenobiotici all’interno dell’ambiente. E spiegata anche la ragione per cui possono essere impiegati come dei biomarcatori. L’uso di tale citocromo P450 come biomarcatore ha un vantaggio molto facile da evidenziare. Infatti, permette di ridurre il livello di concentrazione di agente inquinante individuabile in confronto ai sistemi di analisi attualmente più diffusi. Inoltre, offre la possibilità di ricavare una risposta integrata sia nello spazio che nel tempo. In riferimento in modo particolare al livello di esposizione dell’organismo bioindicatore rispetto al contaminante.